（通讯员尹燕华）10月27日，华中科技大学同济医学院nb88新博唯一官网史岸冰教授课题组在国际细胞生物学经典期刊Journal of Cell Biology（美国洛克菲勒大学出版社，自然指数收录）上以Article形式在线发表了最新研究成果，论文题目为“LET-413/Erbin acts as a RAB-5 effector to promote RAB-10 activationduring endocytic recycling”（LET-413/Erbin在内吞循环过程中作为RAB-5效应因子促进RAB-10激活），史岸冰教授为本文通讯作者，nb88新博唯一官网生物化学与分子生物学系2015级博士研究生刘行为第一作者。该研究揭示了细胞极性调控因子LET-413/Erbin在内吞循环过程中的新功能角色，阐明了LET-413作为RAB-5的效应因子，与DENN-4/GEF组成复合体协同激活循环调控核心蛋白RAB-10的分子机制，丰富了对囊泡循环运输机制的认识。此研究是该课题组继去年在《PLoS Genetics》杂志上发表论文揭示了RAB-10促进其效应因子EHBP-1桥连内体膜和微丝骨架之后的又一重要成果。该研究工作获得中组部“青年计划”、国家自然科学基金面上项目、华中科技大学自主创新基金的支持。

内吞囊泡运输系统主要由内吞、循环、降解等子系统所组成。其中，循环运输负责将膜上大分子送回质膜再利用，在细胞极性形成和维持、细胞分裂及迁移、神经突触可塑性、免疫应答、生长因子受体调控等过程中不可或缺。膜蛋白循环运输近年开始受到学界持续关注，但对其调控分子机制仍所知甚少。已知受循环调控的重要膜蛋白包括AMPA受体GLR-1亚基、葡萄糖转运因子、IL2受体α-亚基、主要组织相容性复合体MHC Class I等。因此，对膜蛋白循环调控的研究既有重要的细胞生物学基础理论意义，也可为神经退行性疾病、糖尿病、癌症等重大疾病诊疗提供科学依据。

在上皮细胞中，内吞循环运输参与了膜结构域中顶端和基底外侧膜的形成和维持。将货物膜蛋白循环运输回质膜的过程由一系列的调控因子调节，包括多种Rab小G蛋白及其效应因子。RAB-10/Rab10是第一个被报导在极性细胞内调节基底外侧膜循环运输的Rab小G蛋白，主导从早期内体到循环内体的运输过程。作为重要的囊泡运输调控因子，RAB-10的准确激活或失活对循环运输过程有重要影响。因此，阐明RAB-10激活或失活状态的分子调控机制，对了解内吞循环运输有重要的细胞生物学理论意义。

不同Rab小G蛋白之间的上下游功能级联是膜运输过程的一个重要分子调控模式。这种功能级联通常是通过Rab小G蛋白之间有序地招募其GEFs (鸟嘌呤核苷酸交换因子)和GAPs (GTP酶激活蛋白)得以实现。在该项研究中，史岸冰课题组研究人员在线虫上皮肠细胞中发现LAP蛋白家族成员LET-413/Erbin的缺失导致了货物膜蛋白循环运输的阻滞，累积于早期内体。通过构建荧光蛋白表达及组织特异性敲除转基因动物、细胞膜超速分离以及蛋白GEF活性测试等一系列体内体外实验手段，研究人员发现LET-413是一个新的早内体标志性小G蛋白RAB-5效应因子，依赖于RAB-5的调控获得正确膜定位。此后，LET-413通过与RAB-10的GEF蛋白DENN-4形成蛋白复合体，有效促进DENN-4的GEF活性，进而正调控RBA-10活性。基于该研究所揭示的蛋白间协同分子机制，小G蛋白RAB-5和RAB-10得以经由LET-413/DENN-4复合体介导形成上下游功能正向级联，在时空上有序调控内吞循环运输。

同时，史岸冰课题组研究人员还发现LET-413或RAB-10缺失均导致了线虫上皮肠细胞侧膜的结构异常，LET-413作为熟知的极性调控因子，对维持上皮细胞极性具有重要作用，研究结果提示RAB-10很可能是LET-413极性调控的重要靶点。

综上所述，该研究不仅揭示了经由LET-413/DENN-4复合体介导的Rab-5-to-RAB-10正向功能级联机制，还揭示了极性调控因子LET-413/Erbin维持细胞侧膜完整的潜在靶点。